维生素D 是一种脂溶性类固醇衍生物， 主要以两种形式存在：维生素D2和维生素D3。 维生素D3在肝脏微粒体中被25-羟化酶转化形成25-羟基维生素D [25(OH)D]， 然后在肾脏中被1α-羟化酶催化成1,25(OH)2D3，1,25(OH)2D3作为典型的类固醇激素，参与调节钙稳态和骨代谢。 流行病学结果显示高血清25(OH)D 水平与癌症的发病率和不良预后呈负相关[1-3]。 Ma 等[4]发现高剂量维生素D 摄入和高水平血清25 （OH）D 可分别使结直肠癌的风险降低12%和33%， Ditsch 等人[5]对82 例乳腺癌患者的VDR 表达情况与患者总生存期的关系进行了研究， 发现高VDR 表达的患者比低VDR表达患者具有更长的生存期。 Kim 等[6]针对13 项关于维生素D 摄入量、血清25（OH）D 浓度以及乳腺癌发病率和预后的Meta 分析结果显示，维生素D 摄入量每增加100 IU/d，乳腺癌的发病率降低2%。 目前，越来越多的研究表明维生素D 可以通过抗炎，抑制血管生成，促进肿瘤细胞凋亡等途径抑制多种肿瘤的发生。

最新研究表明， 维生素D 可通过调节肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）来阻止肿瘤进程。 肿瘤微环境包括多种细胞，细胞外基质，血液系统以及氧化自由基等。 这些复杂的组分处于一个动态的变化过程中， 为肿瘤细胞的增殖和转移提供生长环境和物质条件。 其中，细胞成分包括肿瘤细胞、肿瘤相关成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞和脂肪细胞等。 细胞外基质包括炎性细胞因子、趋化因子、粘附分子和生长因子等。肿瘤微环境已成为肿瘤治疗的新靶标， 它为肿瘤细胞的增殖、转移提供适宜的生长环境及物质条件，促进其发生发展， 了解肿瘤微环境中不同组分在肿瘤侵袭和转移中的作用对肿瘤的预防和治疗至关重要[7]。 该文将重点对维生素D 干预肿瘤微环境的肿瘤抑制机制进行全面系统的阐述。

1 维生素D 和细胞因子

炎症细胞通过分泌不同的细胞因子构成肿瘤炎症环境，引起肿瘤增殖和转移[8-9]。 研究发现，多种肿瘤患者血液中的细胞因子水平（IL-1β，TNF-α，IL-6 和IL-8）明显高于健康人群。 多项研究表明，维生素D 可以通过对一些重要的细胞因子调节免疫应答反应发挥肿瘤抑制作用。

IL-6 是一种促炎细胞因子， 是前列腺癌和结直肠癌进展中的关键因子。 例如，IL-6 通过p38-MAPK 和JAK-STAT 通路上调Mcl-1 基因转录， 抑制TRAIL 诱导的肿瘤细胞凋亡。 IL-6 也可刺激基质金属蛋白酶（MMPs）的表达促进肿瘤的转移和侵袭。 有研究表明[10]，维生素D 可能抑制p38-MAPK 的合成达到降低IL-6的水平，表明其在癌细胞中具有显著的抗炎作用。

IL-8 是重要的血管生成因子， 其通过促进肿瘤细胞的增殖和MMP-2、MMP-9 的表达，增加胶原酶活性，抑制肿瘤细胞凋亡， 从而促进肿瘤的发生， 迁移和侵袭。 Bao 等[11]发现前列腺癌细胞IL-8 的分泌通过NFκB 通路被抑制，从而减少血管生成。 另外，在结肠癌细胞中的研究表明，1,25 (OH)2D3与其类似物同样降低了IL-8 的产生。

TGF-β 和IL-10 作为炎症负调控因子具有抑制免疫监视和募集炎性细胞的功能。 IL-10 可以通过抑制T 淋巴细胞和抗原递呈细胞作用促进肺癌生长，TGF-β通过刺激上皮-间质细胞转化，增加肿瘤细胞侵袭力和促进血管生成[12]。 研究表明，1,25 (OH)2D3可通过抑制MAP 途径刺激分泌IL-10 和TGF-β 以减轻过度炎症反应从而抑制肿瘤的发生。

2 维生素D 和前列腺素（PGs）

PGs 是促进肿瘤发生、 生长的促炎性分子， 其中，PGE2 是其主要活性成分。 在不同的恶性肿瘤如结肠癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌中均观察到PGE2 水平增加[13]。 PGs 与特定受体结合，在介导细胞增殖、分化和凋亡等方面发挥关键作用。 PGs、PGs 相关代谢酶和PGs受体（EP）的升高均与肿瘤的发生密切相关。

PGE2 与EP2 之间的相互作用可产生正反馈信号，上调TNF-α，IL-6，CXCL1 和COX-2 水平，从而通过增加炎症反应促进肿瘤发生[14]。EP2 和EP4 也可调节乳腺癌细胞中的负责催化雌激素合成的芳香化酶的表达。COX 是PGs 合成的关键酶，它具有两种异构体，COX-1和COX-2。 COX-2 在炎症和肿瘤发生过程中起重要作用。 COX-2 可促进肿瘤微血管的形成并参与肿瘤发展过程。 相关研究发现，COX-2 在肺腺癌细胞中的高表达激活TK 受体活性并诱导VEGF-C 基因的过量表达，进而促进肿瘤血管生成。 另一方面，COX-2 的过度表达对肿瘤细胞的凋亡具有显著的抑制作用。 COX-2 可以通过激活Bcl-2 基因途径来抑制肿瘤细胞的凋亡。 15-羟基前列腺素脱氢酶（15-PGDH）是COX-2 的拮抗剂，对癌症的发展有强烈的抑制作用。 有学者在正常结肠和结肠癌组织中检测15-PGDH 的表达情况， 结果显示15-PGDH 的表达在结肠癌组织中显著降低。总之，维生素D 通过3 种机制抑制PGs 的合成： 降低PGs 受体和COX-2 的表达，增加15-PGDH 表达。

文章来源：《血管与腔内血管外科杂志》 网址: http://www.xgyqnxgwkzz.cn/qikandaodu/2021/0308/576.html